La prima cosa da fare per capire una malattia rara è… sapere cosa si intende per malattia rara. Una malattia viene definita rara in base alla sua prevalenza nella società. E a seconda della società, i requisiti di prevalenza cambiano. Oppure non esistono nemmeno. L’Organizzazione Mondiale della Sanità definisce una malattia rara come una malattia che colpisce uno o meno individui ogni 2.000 persone. Sebbene sia rara individualmente, collettivamente ci sono più di 300 milioni di persone in tutto il mondo che sono portatrici di una malattia rara.
Le 6.000-10.000 malattie rare registrate colpiscono il 3-8% della popolazione mondiale. Perché il numero di malattie è così elevato? Proprio perché la definizione cambia a seconda dell’organizzazione o della regione a cui ci si rivolge, e a seconda della fonte il numero varia. Negli Stati Uniti deve trattarsi di meno di 200.000 persone colpite in tutto il Paese, in Giappone di meno di 50.000 persone colpite in tutto il Paese e nel Regno Unito di una persona su 2.000. Nel 2015 esistevano 296 definizioni diverse provenienti da 1.109 organizzazioni diverse.
Un altro termine a volte usato impropriamente come sinonimo è “orphan disease“, ovvero quelle malattie in cui l’industria farmaceutica non investe. Spesso si tratta di malattie rare, ma altre sono patologie con un’alta prevalenza in gruppi di popolazione che non potrebbero permettersi i trattamenti. Quindi l’industria farmaceutica le ignora.
La bassa frequenza di queste malattie è un problema in sé. In caso di dubbio, a questi pazienti verranno diagnosticate altre patologie con sintomi simili ma con un’incidenza maggiore nella popolazione, portando a trattamenti errati. Alcuni non saranno mai diagnosticati correttamente. Nel Regno Unito, in media, un paziente affetto da una malattia rara passa attraverso 3 diagnosi errate, visita 5 medici diversi e impiega 4 anni prima di ottenere una diagnosi definitiva. E la maggior parte di esse inizia già nell’infanzia, segnando la vita del paziente e della sua famiglia.
La ricerca della diagnosi giusta e le varie terapie errate non solo si ripercuotono sui malati, ma causano anche costi aggiuntivi in termini di tempo e denaro per i servizi sanitari. E poi meno del 3% ha un trattamento farmacologico adeguato. E se lo fanno, sono più costosi. È stato calcolato che il costo di un paziente che deve utilizzare farmaci orfani è circa 4,8 volte superiore a quello di un paziente convenzionale.
I geni la fanno sempre da padrone
Il 40-80% di queste malattie ha una base genetica e circa 4.000 condizioni ereditate costituiscono la maggior parte delle malattie rare registrate. Le malattie monogeniche sono così chiamate perché la causa della malattia è un’alterazione di un singolo gene. Sono malattie di un singolo gene. Chiamiamo gene l’unità di base dell’ereditarietà, una particella di materiale genetico, una specifica sequenza di DNA, che trasporta informazioni per una specifica proteina o funzione.
Breve inciso: nell’uomo i cromosomi si trovano in duplice copia, una dal padre e una dalla madre, quindi abbiamo anche due copie di ogni gene. Ogni variante, ogni alternativa, dello stesso gene è chiamata allele. Se una persona ha i due stessi alleli del gene, è omozigote per quel gene. Se ha due alleli diversi, è eterozigote per quel gene. A volte alcuni alleli sono patologici. Se la malattia si presenta con un solo allele patologico, si tratta di una malattia dominante. Se sono necessari entrambi gli alleli patologici, perché un allele sano può compensare l’allele “negativo”, si tratta di una malattia recessiva.
Per esempio, se un gene fosse una specifica marca di auto, gli alleli sarebbero tutte le auto conosciute di quella marca. Anche quelle con cinque ruote, senza motore o con una capra al volante. Si tratta comunque di quell’auto, ma si preferisce non comprarla.
Le malattie rare sono anche la maggior parte delle anomalie congenite (alterazioni che si verificano nell’individuo prima della nascita). All’interno di questo gruppo, quasi il 70% delle malattie colpisce il sistema nervoso. I sintomi abituali di queste malattie sono alterazioni dello sviluppo neuronale e neurodegenerazione. Ne derivano malattie croniche, progressive e debilitanti con un’elevata mortalità.
Inoltre, pochi individui malati significano anche poche informazioni sulla malattia. Anche in presenza di una diagnosi corretta, la mancanza di conoscenze sul problema limita le risposte che si possono dare. Non ci sono abbastanza pazienti da studiare per trarre risultati conclusivi.
La chiave per una diagnosi efficace e rapida in questo momento (tranne che per le malattie rare e non genetiche, come quelle causate da parassiti) si trova nell’applicazione delle tecnologie di sequenziamento massivo (NGS). Ciò consentirebbe anche la prevenzione delle malattie ereditarie. È interessante notare che un aspetto positivo che è emerso è che lo studio NGS di pazienti con malattie rare ha scoperto nuovi geni e funzioni prima sconosciuti. I risultati consentono una medicina personalizzata e mirata, completata dalla conoscenza della causa della malattia.
Gli esempi rendono più facile la comprensione
Poiché gli esseri umani sono tanto curiosi quanto morbosi, vediamo alcuni esempi di malattie rare esistenti e registrate.
- Malattia di Gaucher: Una delle più antiche registrate, nel 1882, dal medico francese Philippe Gaucher. Durante l’autopsia di un paziente, scoprì che aveva la milza ingrossata e le cellule della milza ingrossate, uno dei sintomi caratteristici della malattia. La causa è una mutazione autosomica recessiva nel gene GBA, che produce un enzima chiamato glucocerebrosidasi. Questo enzima ha diverse funzioni, la principale delle quali è la scissione del glucocerebroside, un componente della membrana cellulare, in glucosio e grassi. Senza l’enzima, il glucocerebroside si accumula nelle cellule, soprattutto nei macrofagi, e finisce per danneggiare gli organi. Nel 95% dei casi si tratta del tipo 1, che non colpisce il cervello. Il tipo 3 colpisce il cervello gradualmente, ma non dalla nascita. Il tipo 2 colpisce il cervello in modo molto grave fin dalla nascita. Molto grave dal punto di vista letale.
- Deficit di ribosio-5-fosfato isomerasi: La seconda malattia genetica più rara nella storia, dopo la malattia di Fields (con solo due pazienti, gemelli identici). In questa carenza, dal 1984 sono stati diagnosticati solo 4 pazienti con la malattia. In uno dei pazienti è stato scoperto che il gene che codifica la proteina, RPIA, aveva un allele non funzionale e un altro che produceva un enzima parzialmente attivo. È interessante notare che l’allele parzialmente funzionale era in grado di produrre una quantità sufficiente di proteina attiva a seconda del tipo di cellula, sia con le cellule colpite che con quelle normali. I pazienti hanno mostrato un danno progressivo alla materia bianca del cervello e l’accumulo di due composti, il ribitolo e il D-arabitolo.
- Sindrome di Bardet-Biedl: Altra malattia autosomica recessiva, è una patologia in cui le cilia cellulari (piccoli cilindri sulla membrana esterna di alcune cellule) sono alterate. Fino a 14 geni, chiamati geni BBS, sono associati alla malattia. L’aspetto interessante è che, essendo recessiva, i pazienti possono avere la malattia anche se tutti i geni hanno almeno un allele sano. Perché? È stato riportato che i pazienti hanno un allele patologico e uno sano di BBS1. Lo stesso vale per il gene BBS10: uno sano e uno patologico. In condizioni normali, non ci sarebbe alcuna malattia. Ma in questo caso, la combinazione di due alleli mutati di geni diversi era in grado di causare la patologia. Si tratta di un caso di ereditarietà digenica: la malattia è causata dalla mutazione di due geni diversi, anche se questi mantengono un allele sano.
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