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Enfermedades raras: las frecuentes infrecuentes

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Lo primero para entender una enfermedad rara es… saber a qué llamamos enfermedad rara. Una enfermedad se define como rara según su prevalencia en la sociedad. Y según la sociedad, los requisitos de prevalencia cambian. O ni siquiera existen. La Organización Mundial de la Salud define una enfermedad rara como aquella que afecta a uno o menos individuos de cada 2.000 personas. Aunque individualmente son poco frecuentes, en su conjunto hay más de 300 millones de personas en todo el mundo portadoras de una enfermedad rara.

Las 6.000-10.000 enfermedades raras que hay registradas afectan al 3-8% de la población mundial. ¿Por qué el número de enfermedades es tan amplio? Precisamente porque la definición cambia según el organismo o región donde preguntes, y según la fuente la cifra varía. En Estados Unidos la presencia debe ser inferior a 200.000 afectados en todo el país, en Japón debe ser inferior 50.000 afectados en todo el país, y en Reino Unido hace falta uno de cada 2.000 personas. En 2015 había 296 definiciones distintas por parte de 1.109 organizaciones diferentes.

Otro término usado a veces de forma incorrecta como sinónimo es el de “orphan disease”, aquellas enfermedades donde la industria farmacéutica no invierte. Muchas veces son enfermedades raras, pero otras son patologías con prevalencias altas en grupos de población que no podrían costearse los tratamientos. Así que la industria farmacéutica las ignora.

La baja frecuencia de estas enfermedades es un problema en sí mismo. Ante la duda, estos pacientes serán diagnosticados con otras patologías de síntomas similares, pero mayor incidencia en la población, llevando a tratamientos incorrectos. Algunos nunca serán diagnosticados de forma correcta. En Reino Unido, de media, un paciente afectado por una enfermedad rara, antes de conseguir su diagnóstico definitivo, pasará por 3 diagnósticos incorrectos, visitará 5 doctores distintos y tardará 4 años. Y la mayoría de ellas empiezan ya durante la niñez del individuo, marcando la vida tanto del paciente como de su familia.

La búsqueda del diagnóstico adecuado y los distintos tratamientos incorrectos no solo afectan a los enfermos, sino que provocan gastos adicionales de tiempo y dinero en los servicios sanitarios. Para que luego además menos del 3% tengan un tratamiento farmacológico adecuado. Y si lo hay, sean más caros. Se ha calculado que el coste de un paciente que tenga que usar medicamentos huérfanos es aproximadamente 4,8 veces más elevado que el de un paciente convencional.

 Enfermedades raras: las frecuentes infrecuentes

Los genes siempre mandan

Con el 40-80% de estas enfermedades con base genética, y unas 4.000 enfermedades monogénicas entre ellas, son la mayoría de las enfermedades raras registradas. Las enfermedades monogénicas se llaman así porque el responsable de la enfermedad es la alteración en un único gen. Son enfermedades de un gen. Denominamos gen a la unidad básica de la herencia, una partícula de material genético, una secuencia específica de ADN, que lleva información para una proteína o función concreta.

Breve inciso: los cromosomas en el ser humano se encuentran por duplicado, una copia del padre y una de la madre, por lo que tenemos también dos copias de cada gen. Y cada variante, cada alternativa, del mismo gen se denomina alelo. Si una persona tiene los dos alelos iguales del gen, es homocigota para ese gen. Si tiene dos alelos distintos, es heterocigota para ese gen. Y en ocasiones, algunos de los alelos son patológicos. Si con un solo alelo patológico tienes la enfermedad, es una enfermedad dominante. Si hacen falta los dos alelos patológicos, ya que un alelo sano puede compensar el alelo “negativo”, es una enfermedad recesiva.

Por ejemplo, si un gen fuera una marca específica de coche, los alelos serían todos los coches de esa marca que se han conocido. Incluyendo los que por errores de fábrica han salido con cinco ruedas, sin motor o con una cabra al volante. Siguen siendo ese coche, pero prefieres no comprarlo.

Las enfermedades raras también son la mayoría de las anomalías congénitas (alteraciones que se producen en el individuo antes del nacimiento). Dentro de este grupo, casi el 70% de las enfermedades afectan al sistema nervioso. Los síntomas habituales en estas enfermedades son las alteraciones en el desarrollo neuronal y la neurodegeneración. Resultan en enfermedades crónicas, progresivas y debilitantes con una alta mortalidad.

Además, pocos individuos enfermos implica también poca información sobre la enfermedad. Incluso con el diagnóstico correcto, la falta de conocimientos sobre el problema limita las respuestas que pueden darse. No hay suficientes pacientes que estudiar para sacar resultados concluyentes.

La clave para el diagnóstico eficaz y rápido ahora mismo (salvo enfermedades raras no genéticas, como las provocadas por parásitos) se encontraría en la aplicación de tecnologías de secuenciación masiva (NGS).  Esto permitiría también una prevención de las enfermedades hereditarias. Curiosamente, algo positivo que se ha podido obtener es que el estudio mediante NGS de pacientes con enfermedades raras ha descubierto nuevos genes y funciones desconocidos hasta el momento. Y sus resultados permiten una medicina personalizada y específica que se complementa con saber la causa de la enfermedad.

Con ejemplos se entiende mejor

Como el ser humano es tan curioso como morboso, veamos algunos ejemplos de enfermedades raras que existen y están registradas.

  • Enfermedad de Gaucher: Una de las más antiguas registradas, en 1882, por el doctor francés Philippe Gaucher. Durante la autopsia de un paciente, descubrió que tenía tanto el bazo como las propias células del bazo agrandados, uno de los síntomas característicos de la enfermedad. La causa es una mutación en el gen GBA, autosómica recesiva, que produce una enzima llamada glucocerebrosidasa. Tiene varias funciones, siendo la principal degradar el glucocerebrósido, un componente de la membrana celular, en glucosa y grasa. Sin el enzima, el glucocerebrósido se acumula en las células, sobre todo macrófagos, y acaba dañando los órganos. El 95% de las veces es la llamada tipo 1, que no afecta al cerebro. El tipo 3 afecta al cerebro poco a poco, aunque no desde el nacimiento. Y el tipo 2 afecta al cerebro de forma muy grave desde el nacimiento. Letalmente muy grave.
  •  Deficiencia de ribosa-5-fosfato isomerasa: La segunda enfermedad genética más rara registrada en la historia, por detrás la enfermedad de Fields (con solo dos pacientes, dos gemelas idénticas). En esta deficiencia, desde 1984 hay únicamente 4 pacientes diagnosticados con la enfermedad.  En uno de los pacientes, vieron que el gen que codifica la proteína, el RPIA, tenía un alelo no funcional y otro que producía una enzima parcialmente activa. Curiosamente, el alelo parcialmente funcional era capaz de producir suficiente proteína activa dependiendo del tipo de célula que era, habiendo células afectadas y otras normales. Los pacientes mostraban daños progresivos en la sustancia blanca del cerebro y acumulación de dos compuestos, ribitol y D-arabitol.
  • Síndrome de Bardet-Biedl: Otra enfermedad autosómica recesiva, es una enfermedad donde los cilios celulares (pequeños cilindros en la membrana externa de algunas células) presentan alteraciones. Hasta 14 genes, llamados genes BBS, están asociados con la enfermedad. Lo interesante es que, siendo recesiva, los pacientes pueden tener la enfermedad, aunque todos los genes tengan al menos un alelo sano. ¿Por qué? Se han registrado pacientes que tenían un alelo patológico y uno sano del BBS1. Lo mismo para el gen BBS10: uno sano y uno patológico. En condiciones normales, no habría enfermedad. Pero en este caso, la combinación de dos alelos mutados de genes distintos era capaz de provocar la patología. Nos encontramos en un caso de herencia digénica: la enfermedad se produce por la mutación en dos genes distintos, aunque mantengan un alelo sano.

Tener una enfermedad rara es raro, pero si quieres ir sobre seguro y comprobar algunas de ellas, puedes comprar el Servicio de Genoma Personal Advanced de tellmeGen y ver cómo de especial eres.

Carlos Manuel Cuesta

Licenciado en Biología. Doctor en Biotecnología

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