Muchas patologías mencionadas en este blog tienen una heredabilidad relativa, debido a que son poligénicas y los factores ambientales tienen una fuerte influencia, como las alergias o la enfermedad de Crohn.
La fibrosis quística no entra en esa categoría.
Se trata de una patología crónica, de causa genética, con una herencia autosómica recesiva. La patología es causada por un solo gen, pero es necesario tener las dos copias anómalas para sufrir la enfermedad. Si la persona tiene un gen normal y otro anómalo, es un portador.
El culpable es el gen CFTR, acrónimo de Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator.
El gen CFTR y la información que contiene
El gen CFTR lleva la información para codificar una proteína que actúa como canal de sodio. Se une a la membrana celular y permite el paso de los iones de sodio al exterior de la célula.
De esta sencilla manera, ayuda a controlar la viscosidad de las secreciones del organismo. Por eso, una de las pruebas clásicas para detectar la enfermedad es la medición de sal en el sudor de la persona afectada.
Esta proteína es más importante de lo que parece a primera vista.
Para empezar, porque se encuentra en todas las glándulas exocrinas (lo que incluye el páncreas y el hígado, entre otros), intestino y vías aéreas.
Como canal para la salida del sodio, trabaja en coordinación con otros canales iónicos. La reabsorción de sodio es necesaria para mantener un gradiente electroquímico positivo.
También se sospecha que participa en la concentración del colesterol, y otros lípidos, en la célula en general, y en su membrana en particular.
Cuando se produce la fibrosis quística, el principal órgano afectado son los pulmones, seguido de intestino, páncreas e hígado. En todos ellos provoca la acumulación de un moco pegajoso y espeso que altera el funcionamiento normal de los órganos.
En 2020, la esperanza de vida media de los pacientes rondaba los 50 años, y en aumento.
Dentro de las patologías crónicas de los pulmones, es de las más frecuentes. En Europa la incidencia se encuentra en 1 por cada 2500/5000 personas, siendo la región del mundo con la frecuencia más elevada.
La cantidad de portadores, en cambio, es mucho más alta. Se cree que, en Estados Unidos, 1 de cada 30 personas es portadora de una variante de la enfermedad.
La herencia que te deja el CFTR
La heredabilidad es sencilla, un ejemplo de herencia mendeliana:
- Los dos progenitores enfermos, hijos enfermos. ¿Qué resultado esperabais?
- Un progenitor enfermo y otro portador, 50% de hijo enfermo y 50% de hijo portador.
- Un progenitor enfermo y otro sano, 100% de hijo portador (siempre habrá un gen anómalo y otro sano).
- Dos progenitores portadores, 25% de hijo sano, 50% hijo portador, 25% hijo enfermo.
- Dos progenitores sanos, hijos sanos. Esta opción era fácil de adivinar.
Ser portador no es puro jolgorio tampoco. Estudios previos han teorizado que las personas portadoras de variantes anómalas del gen tienen una mayor predisposición a enfermedades como bronquitis y cáncer de pulmón, aunque en la práctica el órgano funciona con normalidad.
Sin embargo, la enfermedad no es igual en todos. Aunque dos personas tengan la patología, no tienen por qué presentarla. A esto lo llamamos penetrancia, un clásico en las enfermedades monogénicas.
La penetrancia es la proporción de individuos que portan una determinada variante genética y expresan el correspondiente fenotipo, las características asociadas a esa variante. Una enfermedad causada por una mutación con penetrancia del 80% indica que el 80% de las personas con las variantes responsables tendrán la enfermedad. Y un 20% habrán salvado.
En nuestro caso, la penetrancia es la cantidad de individuos con fibrosis quística, del total de individuos con alelos patogénicos para el gen CFTR.
En el caso de la fibrosis quística, su penetrancia depende de la mutación responsable de la activación anómala del gen CFTR. La mayoría de las mutaciones más graves tienen también una penetrancia completa (del 100%). Pero, en general, la penetrancia es muy distinta, dependiendo de la variable genética en cada enfermo.
Espera, atractivo escritor, ¿qué quieres decir con mutaciones más graves? ¿La gravedad depende de la mutación?
Aquí entramos en otro factor, la expresividad. La misma enfermedad puede presentar diferentes síntomas y efectos en los enfermos. A esto se le llama expresividad variable, pero en ambos casos las dos personas están siendo afectadas. Cambia la intensidad y gravedad de la enfermedad.
Los factores ambientales deben tenerse en cuenta en la gravedad. Una persona con obesidad, o fumadora, va a empeorar los síntomas que tenga por su genética.
La variabilidad de la fibrosis quística es enorme al ser una patología multiorgánica. Además, hay más de 2000 variantes registradas para el gen CFTR, muchas de las cuales pueden provocar la enfermedad.
Todas son fibrosis quística, pero algunas más que otras
Recientes estudios han empezado a tener en cuenta esa variabilidad, y los principales órganos afectados en cada enfermo, para realizar tratamientos personalizados.
Según los efectos de la mutación, la fibrosis quística se divide en distintas categorías:
- Mutaciones que afectan la síntesis. Interfieren con la fabricación de la proteína. Desde que no se produzca la proteína hasta su liberación incompleta. Los pacientes carecen por completo del canal de cloro, la expresividad en esta categoría es muy grave.
- Mutaciones que afectan el procesamiento de la proteína. La proteína se sintetiza, pero hay anomalías en los pasos posteriores, como el plegamiento. La proteína no puede funcionar y la célula la degrada al reconocerla como defectuosa. La mutación más común, ΔF508, pertenece a este grupo.
- Mutaciones que afectan al canal. Estas mutaciones provocan que el canal no pueda abrirse y se mantenga cerrado. Hay proteína, pero no es funcional.
- Mutaciones en la conductancia. El cloro tiene problemas para moverse a través del canal, pero la proteína existe, se encuentra en la membrana celular y hace parte de su trabajo (aunque poco eficiente). Dentro de lo malo, es de las mejores opciones.
- Mutaciones que causan una producción parcial. Hay proteína funcional, pero menos de la que debería.
Algunos expertos añaden otra categoría adicional, que son las mutaciones que alteran el trabajo de la proteína CFTR con otros canales. Una falta de coordinación en canales de iones.
Como veis, el gen CFTR ha cogido cada oportunidad que tenía de ser complejo y la ha aprovechado. Por eso el análisis genético de tellmeGen analiza muchas variantes distintas para asegurarse de que funcione con normalidad.
