Viele der in diesem Blog erwähnten Krankheiten haben eine relative Erblichkeit, da sie polygen sind und Umweltfaktoren einen starken Einfluss haben, wie Allergien oder Morbus Crohn.
Die Mukoviszidose gehört nicht in diese Kategorie.
Es handelt sich um eine chronische Krankheit genetischen Ursprungs mit autosomal rezessivem Erbgang. Die Krankheit wird durch ein einziges Gen verursacht, aber es ist notwendig, beide anomalen Kopien zu haben, um die Krankheit zu bekommen. Wenn eine Person ein normales und ein anomales Gen hat, ist sie ein Träger.
Der Schuldige ist das CFTR-Gen, ein Akronym für Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator.
Das CFTR-Gen und die Informationen, die es enthält
Das CFTR-Gen enthält die Informationen zur Kodierung eines Proteins, das als Natriumkanal fungiert. Es bindet an die Zellmembran und ermöglicht den Durchtritt von Natriumionen nach außen.
Auf diese einfache Weise hilft es, die Viskosität der Körpersekrete zu kontrollieren. Daher ist eine der klassischen Tests zur Erkennung der Krankheit die Messung des Salzgehalts im Schweiß der betroffenen Person.
Dieses Protein ist wichtiger, als es auf den ersten Blick scheint.
Zunächst, weil es in allen exokrinen Drüsen (die Bauchspeicheldrüse und die Leber, unter anderem, einschließen), im Darm und in den Atemwegen vorkommt.
Als Kanal für den Natriumausstrom arbeitet es in Koordination mit anderen Ionenkanälen. Die Natriumrückresorption ist notwendig, um ein positives elektrochemisches Gradienten zu erhalten.
Es wird auch vermutet, dass es an der Konzentration von Cholesterin und anderen Lipiden in der Zelle im Allgemeinen und in ihrer Membran im Besonderen beteiligt ist.
Bei Mukoviszidose sind die Hauptorgane, die betroffen sind, die Lungen, gefolgt von Darm, Bauchspeicheldrüse und Leber. In all diesen Organen führt es zur Ansammlung von zähem und klebrigem Schleim, der die normale Funktion der Organe beeinträchtigt.
Im Jahr 2020 lag die durchschnittliche Lebenserwartung der Patienten bei etwa 50 Jahren und stieg weiter an.
Unter den chronischen Lungenerkrankungen ist sie eine der häufigsten. In Europa liegt die Inzidenz bei 1 pro 2500/5000 Personen, was die Region mit der höchsten Frequenz weltweit macht.
Die Anzahl der Träger hingegen ist viel höher. Es wird angenommen, dass in den Vereinigten Staaten 1 von 30 Personen Träger einer Variante der Krankheit ist.
Die Vererbung, die das CFTR-Gen hinterlässt
Die Erblichkeit ist einfach, ein Beispiel für mendelsche Vererbung:
- Beide Elternteile krank, Kinder krank. Was habt ihr erwartet?
- Ein kranker Elternteil und ein Träger, 50% kranke Kinder und 50% Trägerkinder.
- Ein kranker Elternteil und ein gesunder Elternteil, 100% Trägerkinder (es wird immer ein anomales und ein gesundes Gen geben).
- Beide Elternteile Träger, 25% gesunde Kinder, 50% Trägerkinder, 25% kranke Kinder.
- Beide Elternteile gesund, gesunde Kinder. Diese Option war leicht zu erraten.
Träger zu sein, ist auch kein reines Vergnügen. Frühere Studien haben theorisiert, dass Menschen, die anomale Genvarianten tragen, eine höhere Prädisposition für Krankheiten wie Bronchitis und Lungenkrebs haben, obwohl das Organ in der Praxis normal funktioniert.
Die Krankheit ist jedoch nicht bei allen gleich. Auch wenn zwei Personen die Krankheit haben, müssen sie sie nicht unbedingt zeigen. Das nennt man Penetranz, ein Klassiker bei monogenetischen Krankheiten.
Die Penetranz ist der Anteil der Individuen, die eine bestimmte genetische Variante tragen und den entsprechenden Phänotyp, die mit dieser Variante verbundenen Merkmale, ausdrücken. Eine Krankheit, die durch eine Mutation mit 80%iger Penetranz verursacht wird, bedeutet, dass 80% der Personen mit den verantwortlichen Varianten die Krankheit haben werden. Und 20% werden verschont bleiben.
In unserem Fall ist die Penetranz die Anzahl der Personen mit Mukoviszidose, bezogen auf die Gesamtzahl der Personen mit pathogenen Allelen für das CFTR-Gen.
Im Fall von Mukoviszidose hängt die Penetranz von der Mutation ab, die für die anomale Aktivierung des CFTR-Gens verantwortlich ist. Die meisten der schwerwiegenderen Mutationen haben ebenfalls eine vollständige Penetranz (100%). Im Allgemeinen variiert die Penetranz jedoch stark, abhängig von der genetischen Variante bei jedem Patienten.
Warte, attraktiver Schriftsteller, was meinst du mit schwerwiegenderen Mutationen? Hängt die Schwere vom Gen ab?
Hier kommt ein weiterer Faktor ins Spiel, die Expressivität. Dieselbe Krankheit kann bei den Betroffenen unterschiedliche Symptome und Auswirkungen zeigen. Das nennt man variable Expressivität, aber in beiden Fällen sind die beiden Personen betroffen. Die Intensität und Schwere der Krankheit ändern sich.
Umweltfaktoren müssen bei der Schwere berücksichtigt werden. Eine Person mit Adipositas oder Raucher wird die Symptome, die sie aufgrund ihrer Genetik hat, verschlimmern.
Die Variabilität der Mukoviszidose ist enorm, da es sich um eine multiorganische Pathologie handelt. Darüber hinaus gibt es mehr als 2000 registrierte Varianten für das CFTR-Gen, von denen viele die Krankheit verursachen können.
Alle sind Mukoviszidose, aber einige mehr als andere
Jüngste Studien haben begonnen, diese Variabilität und die Hauptorgane, die bei jedem Patienten betroffen sind, zu berücksichtigen, um personalisierte Behandlungen durchzuführen.
Je nach den Auswirkungen der Mutation wird die Mukoviszidose in verschiedene Kategorien unterteilt:
- Mutationen, die die Synthese beeinflussen. Sie stören die Produktion des Proteins, von der Nichtproduktion bis zur unvollständigen Freisetzung. Den Patienten fehlt der Chloridkanal vollständig, die Expressivität in dieser Kategorie ist sehr schwerwiegend.
- Mutationen, die die Verarbeitung des Proteins beeinflussen. Das Protein wird synthetisiert, aber es gibt Anomalien in den nachfolgenden Schritten, wie z.B. bei der Faltung. Das Protein kann nicht funktionieren und die Zelle baut es ab, da sie es als defekt erkennt. Die häufigste Mutation, ΔF508, gehört zu dieser Gruppe.
- Mutationen, die den Kanal beeinflussen. Diese Mutationen bewirken, dass sich der Kanal nicht öffnen kann und geschlossen bleibt. Es gibt Protein, aber es ist nicht funktional.
- Mutationen in der Leitfähigkeit. Das Chlorid hat Schwierigkeiten, sich durch den Kanal zu bewegen, aber das Protein existiert, befindet sich in der Zellmembran und erfüllt einen Teil seiner Arbeit (wenn auch wenig effizient). Unter den schlechten Optionen ist dies eine der besten.
- Mutationen, die eine partielle Produktion verursachen. Es gibt funktionelles Protein, aber weniger als es sollte.
Einige Experten fügen eine weitere zusätzliche Kategorie hinzu, nämlich Mutationen, die die Arbeit des CFTR-Proteins mit anderen Kanälen verändern. Ein Mangel an Koordination in Ionenkanälen.
Wie ihr seht, hat das CFTR-Gen jede Gelegenheit genutzt, komplex zu sein, und hat sie ergriffen. Deshalb analysiert der DNA-Tests von tellmeGen viele verschiedene Varianten, um sicherzustellen, dass es normal funktioniert.
