Molte patologie menzionate in questo blog hanno un’ereditarietà relativa, poiché sono poligeniche e i fattori ambientali hanno una forte influenza, come le allergie o la malattia di Crohn.
La fibrosi cistica non rientra in questa categoria.
Si tratta di una patologia cronica, di causa genetica, con un’ereditarietà autosomica recessiva. La patologia è causata da un solo gene, ma è necessario avere entrambe le copie anomale per sviluppare la malattia. Se una persona ha un gene normale e uno anomalo, è un portatore.
Il colpevole è il gene CFTR, acronimo di Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator.
Il gene CFTR e le informazioni che contiene
Il gene CFTR trasporta le informazioni per codificare una proteina che funge da canale del sodio. Si lega alla membrana cellulare e consente il passaggio degli ioni di sodio all’esterno della cellula.
In questo modo semplice, aiuta a controllare la viscosità delle secrezioni del corpo. Per questo, uno dei test classici per rilevare la malattia è la misurazione del sale nel sudore della persona colpita.
Questa proteina è più importante di quanto sembri a prima vista.
Per cominciare, si trova in tutte le ghiandole esocrine (che includono il pancreas e il fegato, tra gli altri), l’intestino e le vie aeree.
Come canale per l’uscita del sodio, lavora in coordinamento con altri canali ionici. Il riassorbimento del sodio è necessario per mantenere un gradiente elettrochimico positivo.
Si sospetta anche che partecipi alla concentrazione del colesterolo e di altri lipidi nella cellula in generale e nella sua membrana in particolare.
Quando si verifica la fibrosi cistica, l’organo principale colpito sono i polmoni, seguiti dall’intestino, dal pancreas e dal fegato. In tutti questi organi provoca l’accumulo di muco denso e appiccicoso che altera il normale funzionamento degli organi.
Nel 2020, l’aspettativa di vita media dei pazienti era intorno ai 50 anni ed è in aumento.
Tra le patologie croniche dei polmoni, è una delle più frequenti. In Europa, l’incidenza è di 1 ogni 2500/5000 persone, rendendola la regione del mondo con la frequenza più elevata.
Il numero di portatori, invece, è molto più alto. Si stima che, negli Stati Uniti, 1 persona su 30 sia portatrice di una variante della malattia.
L’eredità che ti lascia il CFTR
L’ereditarietà è semplice, un esempio di eredità mendeliana:
- Entrambi i genitori malati, figli malati. Cosa vi aspettavate?
- Un genitore malato e l’altro portatore, 50% figli malati e 50% figli portatori.
- Un genitore malato e l’altro sano, 100% figli portatori (ci sarà sempre un gene anomalo e uno sano).
- Entrambi i genitori portatori, 25% figli sani, 50% figli portatori, 25% figli malati.
- Entrambi i genitori sani, figli sani. Questa opzione era facile da indovinare.
Essere portatore non è nemmeno tutto divertimento. Studi precedenti hanno teorizzato che le persone portatrici di varianti anomale del gene abbiano una maggiore predisposizione a malattie come bronchiti e cancro ai polmoni, anche se nella pratica l’organo funziona normalmente.
Tuttavia, la malattia non è uguale per tutti. Anche se due persone hanno la patologia, non è detto che la manifestino. Questo è ciò che chiamiamo penetranza, un classico delle malattie monogeniche.
La penetranza è la proporzione di individui che portano una determinata variante genetica e esprimono il fenotipo corrispondente, le caratteristiche associate a quella variante. Una malattia causata da una mutazione con una penetranza dell’80% indica che l’80% delle persone con le varianti responsabili avrà la malattia. E il 20% ne sarà risparmiato.
Nel nostro caso, la penetranza è la quantità di individui con fibrosi cistica, sul totale degli individui con alleli patogeni per il gene CFTR.
Nel caso della fibrosi cistica, la sua penetranza dipende dalla mutazione responsabile dell’attivazione anomala del gene CFTR. La maggior parte delle mutazioni più gravi ha anche una penetranza completa (del 100%). Tuttavia, in generale, la penetranza è molto diversa, a seconda della variante genetica in ogni malato.
Aspetta, attraente scrittore, cosa vuoi dire con mutazioni più gravi? La gravità dipende dalla mutazione?
Qui entriamo in un altro fattore, l’espressività. La stessa malattia può presentare sintomi ed effetti diversi nei malati. Questo si chiama espressività variabile, ma in entrambi i casi le due persone sono colpite. Cambia l’intensità e la gravità della malattia.
I fattori ambientali devono essere considerati nella gravità. Una persona obesa o fumatrice peggiorerà i sintomi che ha a causa della sua genetica.
La variabilità della fibrosi cistica è enorme essendo una patologia multi-organo. Inoltre, ci sono più di 2000 varianti registrate per il gene CFTR, molte delle quali possono provocare la malattia.
Tutte sono fibrosi cistica, ma alcune più di altre.
Studi recenti hanno iniziato a prendere in considerazione questa variabilità, e i principali organi colpiti in ogni malato, per realizzare trattamenti personalizzati.
Secondo gli effetti della mutazione, la fibrosi cistica si divide in diverse categorie:
- Mutazioni che colpiscono la sintesi. Interferiscono con la produzione della proteina. Dal non produrre affatto la proteina fino al suo rilascio incompleto. I pazienti mancano completamente del canale del cloro, l’espressività in questa categoria è molto grave.
- Mutazioni che colpiscono la lavorazione della proteina. La proteina è sintetizzata, ma ci sono anomalie nei passaggi successivi, come il ripiegamento. La proteina non può funzionare e la cellula la degrada riconoscendola come difettosa. La mutazione più comune, ΔF508, appartiene a questo gruppo.
- Mutazioni che colpiscono il canale. Queste mutazioni fanno sì che il canale non possa aprirsi e rimanga chiuso. C’è proteina, ma non è funzionale.
- Mutazioni nella conduttanza. Il cloro ha problemi a muoversi attraverso il canale, ma la proteina esiste, si trova nella membrana cellulare e svolge parte del suo lavoro (anche se poco efficiente). Tra i mali minori, è una delle opzioni migliori.
- Mutazioni che causano una produzione parziale. C’è proteina funzionale, ma meno di quella che dovrebbe esserci.
Alcuni esperti aggiungono un’altra categoria aggiuntiva, che sono le mutazioni che alterano il lavoro della proteina CFTR con altri canali. Una mancanza di coordinamento nei canali ionici.
Come vedete, il gene CFTR ha colto ogni opportunità per essere complesso e ne ha approfittato. Per questo il test del DNA di tellmeGen analizza molte varianti diverse per assicurarsi che funzioni correttamente.
