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De trastornos mentales y genética

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No es la primera vez que hablamos en este blog del efecto de la genética sobre la salud mental de los individuos

La relevancia de la genética en los trastornos mentales es indudable, con diferente importancia según la patología. No es extraño que cuando una persona presenta una patología de este tipo, al revisar su historial familiar se encuentre un pariente que también la ha padecido.

No tienen por qué ser la misma. Tener un familiar con una enfermedad psiquiátrica aumenta el riesgo de desarrollar una serie de trastornos psiquiátricos, no únicamente la patología específica que sufriera dicho familiar.

Cuanto más cercano el pariente, mayor es el riesgo. Tiene sentido puesto que, cuanto más cercano el pariente, más porcentaje del genoma tenéis en común.

Estos trastornos no son excluyentes entre sí. Aproximadamente la mitad de las personas que padecen una patología psiquiátrica desarrollan una segunda a lo largo de su vida. Como decían en un estudio, en estos casos la comorbilidad es la norma más que la excepción.

Para que no tengáis que buscarlo, comorbilidad es la presencia de dos o más enfermedades simultáneamente en una persona.

De trastornos mentales y genética

Varios trastornos, genes comunes

La genética en estas patologías es complicada. La hipótesis más apoyada es que existen una serie de variantes genéticas de riesgo, la inmensa mayoría desconocidas todavía, que participan en distintas vías del organismo. Estas variantes, además, actúan de manera indirecta, siendo parte de cascadas de señalización celulares, lo que hace más complicada su identificación.

Un estudio internacional en 2013 quiso probar algo. Sabían que el autismo, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), trastorno bipolar, depresión mayor y esquizofrenia pueden presentar síntomas comunes. Un problema, porque dificulta el diagnóstico.

Entonces se preguntaron, ¿y si, además, presentan alteraciones genéticas comunes? Para comprobarlo, analizaron las variaciones genéticas en 33.000 personas que presentaban, al menos, uno de estos trastornos. Por otra parte, 28.000 individuos control, que no tenían diagnosticado ningún problema psiquiátrico.

Entre las alteraciones que aparecían con sospechosa frecuencia entre las personas afectadas por trastornos, variaciones en dos genes eran estadísticamente significativas: CACNA1C y CACNB2.

  • CACNA1C participa en la formación de canales de calcio dependientes de voltaje en las células y en la entrada del calcio en el citoplasma.
  • CACNB2 participa también en canales de calcio dependientes de voltaje, incrementando su corriente.

Encontrar que ambos genes compartían funciones muy similares reforzaba la importancia del transporte del calcio en el sistema nervioso central.

Otras rutas bioquímicas del cerebro que suelen encontrarse alteradas en los trastornos mentales son las relacionadas con el metabolismo energético y la función mitocondrial. Si pensamos que las mitocondrias participan en la regulación del calcio citosólico, y lo acumulan en su interior, tiene especial sentido.

Algunos estudios centrados en estas rutas han confirmado su funcionamiento anómalo en desordenes psiquiátricos, sobre todo en autismo y esquizofrenia.

Al leer esto, hay una duda natural que puede surgirnos: si estas enfermedades comparten tantas variantes genéticas, ¿por qué son diferentes entre sí, aunque compartan algunos síntomas?

Trastornos mentales similares pero distintos

La propuesta más aceptada es la más sencilla: aunque sean variantes genéticas comunes, su expresión alterada ocurre en células y regiones diferentes del cerebro. Por ejemplo, en el trastorno bipolar suele encontrarse afectado el núcleo paraventricular del tálamo, mientras que en la depresión es más habitual el núcleo dorsal del rafe. Zonas del cerebro con nombres muy impresionantes, pero que seríamos incapaces de ubicar en un mapa cerebral.

Un detalle para tener en cuenta; de la misma manera que hay variantes genéticas que son con frecuencia comunes entre estos trastornos, lo mismo ocurre con algunas regiones del cerebro. La región CA1 del hipocampo es una zona afectada en muchos de estos pacientes, con independencia de la patología.

Otro detalle genético para tener en cuenta es a pensar en el caso opuesto: la relevancia de los genes que participan en estos trastornos sin ser comunes entre los pacientes.

Un estudio del trastorno del espectro autista (que tiene una elevada heredabilidad) realizado en más de 18.000 pacientes quería ver, no tanto las variantes comunes, sino aquellas distintas entre los sujetos.

Dentro de este trastorno, hay distintas subclases con grandes diferencias entre ellas. Y los resultados coincidían: entre los pacientes había una gran heterogeneidad poligénica también. Incluso en la heredabilidad del trastorno.

Las categorías de autismo que implicaban discapacidad intelectual eran las que tenían menor heredabilidad. Se debía a que era causada por mutaciones de novo, que no venían de la familia. 

Es importante mencionar que comprobaron que las variantes comunes estaban, precisamente, entre las que menos peso tenían en el paciente. Las variantes individuales, únicas entre unos pocos, tenían mayor efecto sobre el estado del individuo.

Lo interesante de todo esto es que no solo hay variantes genéticas que son comunes dentro un trastorno mental, sino que aquellas variantes únicas de cada paciente son decisivas en la expresión de la patología y dictan las distintas subclases. 

Quizás uno de los ejemplos más curiosos sea el trastorno bipolar. Existen, entre otros, los llamados trastorno bipolar I y II, que, aunque catalogados dentro de la misma clasificación, tienen distinto diagnóstico. El trastorno bipolar I tiene una asociación genética (más cantidad de marcadores genéticos comunes) mayor con la esquizofrenia, mientras que el trastorno bipolar II con la depresión mayor.

En 2023, en uno de los estudios más grandes sobre TDAH (38.691 pacientes), se cumplieron las condiciones mencionadas anteriormente. Los investigadores calcularon que el 84-98% de las variantes que influían en el TDAH eran compartidas con otros trastornos psiquiátricos. Pero el riesgo genético fue asociado con especial relevancia a subtipos neuronales específicos del cerebro, como neuronas dopaminérgicas de la región media del cerebro. Mismas variantes, distintas células.

Sin embargo, es imposible omitir las condiciones ambientales en estas enfermedades. Se clasifican en tres grupos: factores físicos, sociales y otros.

Dentro de los factores ambientales que pueden desencadenar la enfermedad tenemos el estrés, inflamación en el cerebro, dieta, infecciones o presencia de toxinas (en este apartado se incluirían las drogas que el individuo consuma de manera voluntaria).

La mente humana es tan compleja que incluso a ella misma le cuesta descubrir sus secretos. Por suerte, la genética humana es un poco menos compleja, y tenemos el Servicio de Genoma Personal Advanced de tellmeGen.

Carlos Manuel Cuesta

Licenciado en Biología. Doctor en Biotecnología

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